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SINDROME DE QT LARGO

SINDROME DE QT LARGO

El síndrome de QT largo causa muerte súbita en la gente joven.

El síndrome de QT largo es una de las principales causas de muerte súbita entre los jóvenes. Puede ser congénito o adquirido. Su aparición suele estar asociada a fármacos y a un desequilibrio hidroelectrolítico (hipopotasemia, hipocalcemia y hipomagnesemia). Su manifestación clínica varía y abarca desde pacientes asintomáticos (diagnosticados mediante cribado familiar) hasta pacientes con síncopes, convulsiones, arritmias ventriculares malignas, fibrilación ventricular y, típicamente, torsades de pointes.

 

Genética

La forma congénita se asocia con mutaciones en los genes que codifican los canales iónicos y las proteínas relacionadas. La prolongación del intervalo de QT puede surgir por una disminución en las corrientes repolarizadoras de potasio o por una demora inadecuada de la entrada de sodio en el miocito. Hasta la fecha se han descrito más de 500 mutaciones y 130 polimorfismos en el síndrome de QT largo que generan 10 tipos distintos. A pesar de que casi todos los trastornos que inducen intervalos QT largos se asocian a alteraciones en el canal de potasio, algunos tipos se relacionan con alteraciones en los canales de sodio.

Todas las mutaciones en los canales de potasio (Iks, Ikr, Iki) provocan una pérdida funcional, lo que reduce la liberación de potasio de las células. Esto significa que los canales se mantienen abiertos durante más tiempo, por lo que el intervalo de QT se prolonga debido al mayor tiempo de repolarización ventricular. De las numerosas mutaciones que se han descrito, unas 300 se encuentran en seis genes de canales de potasio diferentes y representan un 50%-60% de los casos clínicos del síndrome de QT largo. Uno de ellos es el KCNQ1 (KvLQT1), que se une a la proteína codificada por el gen KCNE1 (minK) para formar el complejo funcional Iks. Las mutaciones en KCNQ1 dan lugar a un 40%-50% de los casos de QT largo, en particular el síndrome de QT largo tipo 1, el más común de todos los tipos de QT largo, que se caracteriza por una repolarización retardada y un intervalo de QT posterior prolongado.

Cuando su herencia deriva de un patrón autosómico dominante, se denomina síndrome de Romano-Ward y, cuando es de origen autosómico recesivo, se trata del síndrome de Jervell y Lange-Nielsen, que a menudo se asocia con sordera. Recientemente se han descrito seis nuevas mutaciones, dos exónicas y cuatro intrónicas. En el caso del gen KCNE1, se han descrito hasta la fecha cinco mutaciones que inducen un 2%-5% de los casos del síndrome de QT largo y se cree que pueden alterar los complejos Iks y Ikr. Otro gen afectado es KCNH2 (HERG, human-ethera-go-go-related), que codifica la subunidad alfa del complejo Ikr. La subunidad alfa está determinada por el gen KCNE2 (MiRP1). Este complejo Ikr es el principal inductor de la repolarización rápida de la fase 3. Las mutaciones en KCNH2 (se han identificado más de 80) provocan una pérdida funcional del canal Ikr y constituyen un 35%-45% de los casos del síndrome de QT largo tipo 2 de herencia autosómica dominante. En el caso del gen KCNE2, la mutación también genera una pérdida funcional del canal, lo que causa el síndrome de QT largo tipo 6, muy infrecuente (< 1%). Otro gen implicado en el síndrome de QT largo es KCNJ2, que se halla en el cromosoma 17. Este gen codifica Ik1 (Kir2.1) y contribuye a la fase 3 de repolarización manteniendo el potencial de membrana. Las mutaciones en este gen se asocian a pérdidas de función que desembocan en el síndrome de QT largo 7 o síndrome de Tawil-Anderson. La incidencia de este síndrome es muy baja y pocas veces se vincula a síncopes o muerte súbita, aunque pueden producirse episodios de taquicardia polimórfica o bidireccional.

El síndrome de QT largo tipo 3 se asocia a mutaciones en el gen SCN5A. La mutación provoca un defecto funcional derivado de la inactivación incompleta del canal, que permite la entrada continua de iones de sodio en la célula durante la repolarización, lo que favorece su función. Los pacientes con síndrome de QT largo tipo 3 presentan arritmias relacionadas con bradicardia y síntomas en reposo (especialmente durante la noche). El síndrome de QT largo tipo 10 está causado por una mutación en el gen SCN4B que codifica la subunidad beta (NaVß4) del canal de sodio. La subunidad beta desempeña un papel importante en la regulación de la cinética del canal, la transducción de señales y la expresión de la subunidad del canal de sodio. La subunidad NaVß4 provoca un cambio negativo en el voltaje dependiente del sodio en el canal de activación. Esta mutación en SCN4B induce un cambio positivo en la inactivación de los canales de sodio, que incrementa en la corriente de sodio y retrasa la repolarización de forma similar a lo que sucede en el síndrome de QT largo tipo 3. El síndrome de QT largo tipo 9 es causado por una mutación de caveolina-3. Se cree que este tipo aumenta el intervalo de QT, ya que afecta la funcionalidad de los canales de sodio. Las mutaciones en este gen mejoran la función de los canales de sodio, al igual que el QT largo tipo 3.

El síndrome de QT largo 8 –también denominado síndrome de Timothy– ha sido descrito recientemente. Sus defectos se deben a una mutación del gen CACNA1C que codifica el poro (Cav1.2) del canal de calcio cardiaco tipo L. Se trata de un tipo poco común, pero provoca la mayor tasa de mortalidad. La mutación provoca un incremento de la función con una alteración de ICa y una pérdida del voltaje dependiente del canal, lo que provoca una prolongación del potencial de acción y un ECG con un intervalo de QT extremadamente largo.

Clínicamente, hasta un 30% de los síndromes de QT largo presentan un intervalo de QT normal, o en el límite de la normalidad, por lo que requieren una detección fenotípica más detallada y/o un cribado genético para establecer un diagnóstico. Dado que existe una amplia variedad de mecanismos que provocan este síndrome, es fundamental identificar las mutaciones causantes para determinar el tratamiento. No obstante, el cribado genético es negativo en una tercera parte de los pacientes.

Centre de Genètica Cardiovascular
IDIBGI C/ Dr Castany s/n, Parc Hospitalari Martí i Julià (M-2) 17290, Salt, Girona . Tel: 872 987087 · gencardio.diagnostics@gencardio.com